鋼の錬金術師は錬金術が存在する架空の世界を舞台としたファンタジー漫画である。物語の世界は、19世紀の産業革命期のヨーロッパをモチーフにしている。
幼き日に最愛の母親、トリシャ・エルリックを亡くした兄・エドワードと弟・アルフォンスのエルリック兄弟は、母親を生き返らせようと、錬金術における最大の禁忌、人体錬成を行う。しかし錬成は失敗し、エドワードは左脚を、アルフォンスは自らの身体全てを失ってしまう。エドワードは自身の右腕を代価として、アルフォンスの魂を鎧に定着させることに辛うじて成功したが、自分達の愚かさに気づく。その後エドワードは自ら失った右腕と左脚に機械鎧（オートメイル）を装着し、仮の手足を手に入れる。
12歳となったエドワードは国家錬金術師となり、二つ名「鋼」を授けられ、アルフォンスと共に元の体に戻る為、絶大な力を持つ賢者の石を探す旅に出る。しかし、旅先では数々の試練がエルリック兄弟を待っていた。エドワードを「人柱」と語る人造人間（ホムンクルス）や、国家錬金術師を狙う傷の男（スカー）など、謎の敵が現れる。さらには目的を同じくする異国の者達まで現れ、兄弟の旅は波乱を究める。かつて起こった「イシュヴァール殲滅戦」を巡る陰謀が漂う中、兄弟は絆を深めながら元の体に戻る方法を探し続ける。
『鋼の錬金術師』の作中において、「死生観」や「人間の定義」が大きく取り上げられているが、これは作者自身が幼少の頃から、動物の生き死にやクローン問題を見てきていることと、幼馴染が目の前で亡くなったことが大きいとインタビューで答えている。